用声音,看见单个细胞

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细胞是组成生物体的基本单元。我们人体身上大约含有37万亿个细胞;那些飞来飞去让人不厌其烦的果蝇身上大约有5万个细胞;即使是常备用于生物研究的简单生物秀丽隐杆线虫,也有多达3000个细胞。

假如你是一名细胞生物学家,只想要观察生物体内的几个细胞的活动情况,你会发现这是一件极其艰难的任务。

现在,加州理工学院的化学工程教授Mikhail Shapiro带领的研究团队,利用了所谓的声报告基因(acoustic reporter gene)技术,为更加精确地观察生物体中的少数细胞找到了一种新的方法。

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在介绍声报告基因之前,我们先要了解何为报告基因。在现代细胞生物学家的工具箱中,报告基因是一类有着特殊功能的基因片段,它们能够像“间谍”一样——报告细胞的功能。在实际操作中,研究人员只需将它们嵌入生物体的基因组中,就可以通过它们来了解生物体中的细胞的活动。

报告基因通过编码可以从细胞外看到的蛋白质来运作。比如有一种能够编码名为绿色荧光蛋白(GFP)的报告基因就很受科学家的喜爱。GFP是一种能发出亮绿色荧光的蛋白质,当科学家想了解某种基因时——比如想要了解负责神经元发育的基因时,他们可以将GFP基因和神经元基因一起嵌入胚胎的DNA中。那么当胚胎细胞中的神经元基因被激活时,GFP基因也会被激活,从而产生荧光蛋白分子,使细胞就发出绿色的光。如此一来,研究人员就可以很轻易地观察到编码神经元形成的遗传过程。

用声音,看见单个细胞

图中有两只小鼠表达了绿色荧光蛋白基因

这是一项非常高效且重要的技术。然而,这些荧光报告基因有着一个很大的缺点:由于光不能很好地穿透大部分活体组织,因此GFP基因并不能用于监测生物体深处细胞的活动。

Shapiro是改进报告基因方面的先驱,他发明了用声音代替光的报告基因——声报告基因。当将这样的报告基因插入到细胞基因组中时,细胞会产生中空的微小蛋白质结构,他们将这种结构称为气囊泡(gas vesicle)。这些气囊泡通常存在于一种特殊的细菌中,这种细菌会利用气囊泡漂浮在水中,而且当它们受到超声波的冲击时,这些气囊泡会发出“振铃声”。

声报告基因的运作逻辑是,当用超声波对一个能够产生这些气囊泡的细胞进行成像时,细胞能产生一个声音信号以“宣告”它的存在。如此一来,研究人员就能够看到这个细胞在哪里,以及它在做什么。在过去的研究中,Shapiro实验室的研究人员已经利用这项技术来研究细胞中的酶的活性。

在最新的研究中,Shapiro的研究小组描述了他们如何将这项技术的灵敏度提高到一个新的高度,使得他们可以对活体组织中的携带声报告基因的单个细胞进行成像。

用声音,看见单个细胞

Shapiro实验室研发的一种新的成像技术,能够显现穿过了小鼠肝脏的单个细胞

与之前相比,新的研究可以看到数量更少的气囊泡。这就像是从一个只能看到小镇灯光的卫星,变成了一个可以看清楚小镇上的某一个路灯灯光的卫星一样。这是一个很大的改进,它表明新的声报告基因技术在对细胞成像方面的灵敏度上比之前提高了1000多倍。

与先前已有的声报告基因技术相比,新技术的不同之处在于所使用的超声波以及气囊泡对超声波的反应。先前的成像技术依赖的是被超声波击中的气囊泡会像铃铛一样发出振铃声,而新技术所使用的更强的超声波,能够使气囊泡“破裂”,在破裂的那一刻,气囊泡可以产生非常强的信号,然后当破裂停止时,信号也终止——研究人员可以精准地寻找那个短暂出现的信号。这个信号非常清晰,即使有着嘈杂的背景噪音,研究人员也可以很轻易就探测到它。

那么,在细胞内的气囊泡破碎时会伤害到细胞本身吗?简而言之,在大多数实际情况下,是不会伤害细胞本身的。不过在有些情况下,一些细菌的个体非常的小,同时又有着大量的气体囊泡,这时细胞就会受到伤害。但对于整个细菌群落来说,如果只是其中的少数受到了伤害,细菌群落整体并不会遭受太大的影响。研究人员表示,在哺乳动物细胞中,他们还没有观察到任何负面影响。

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接下来,研究人员计划将继续在已经开发的技术基础上,发展出更先进的声报告基因成像技术。他们将尝试更好的工程设计和测试具有不同特性的新型气囊泡,比如更容易破裂的气囊泡,或更稳健的气囊泡,亦或是更小的可以进入大气囊泡无法进入的地方的小气囊泡。此外,他们还将致力于为新开发的技术找到更多实际应用。

研究人员相信,这项技术将具有非常重要的临床意义。据Shapiro介绍,近年来有科学家在研究可以攻击癌细胞的可注射细菌,这对更精确地追踪这些细胞以及了解它们在体内的位置提出了更高的需求。而新技术就为追踪和定位这些细菌创造了一种更好的方法。在新研究中,研究人员已经证实,当他们把这些细菌设计成携带气囊泡基因时,他们可以在这些细菌被注入血液以及进入和穿过肝脏的过程中,追踪到单个细菌细胞。

此外,在我们的肠道中有很多种类的细菌,这些肠道微生物群对人体来说是非常重要,一旦遭到破坏,就有可能造成严重影响。其中有些细菌非常罕见,需要足够灵敏的技术才有可能看到这些居住在我们身体深处的少数细菌。因此,如果想要用超声波来研究肠道微生物的组成,那么能够追踪单个细胞的灵敏度是必要的。

文章来源: 糖兽原创, 原理 公众号 2021-08-16 20:30

#创作团队:

文:糖兽

#参考来源:

https://www.caltech.edu/about/news/seeing-single-cells-with-sound

https://www.caltech.edu/about/news/researchers-make-it-possible-ultrasound-reveal-gene-expression-body

https://www.nature.com/articles/s41592-021-01229-w

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